附件1.脱细胞基质软组织创面修复材料产品注册审查指导原则（征求意见稿）

本指导原则旨在指导注册申请人（以下简称申请人）对脱细胞基质软组织创面修复材料产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则系对脱细胞基质软组织创面修复材料产品注册申报资料的一般要求。申请人应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则以皮肤创面真皮层缺损替代及修复产品、眼角膜板层植片两类植入类创面修复产品为例，针对相应的软组织创面缺损的替代和修复提出具体要求。

本指导原则涉及的产品材料为脱细胞基质，是对同种异体或异种动物的组织，通过物理、化学、生物等技术进行脱细胞处理，去除细胞成分并基本保留了原细胞外基质的三维网状结构特性的生物源性材料。

本指导原则不适用于创面的临时覆盖物或可吸收生物敷料；不适用于口腔及骨科软组织创面修复产品，如口腔修复膜、软骨修复产品及肌腱韧带修复支架等。其他采用脱细胞基质制成的医疗器械可参考本指导原则适用部分。

脱细胞基质材料制成的组织工程产品、药械组合产品中在参考本指导原则的基础上，建议符合相关法规和指导原则。

二、注册审查要点

注册申报资料应在满足现行医疗器械注册申报资料通用要求的基础上，重点考虑以下内容。

（一）监管信息

1.产品名称

产品中文名称应使用通用名称，应采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，并符合《医疗器械通用名称命名规则》的要求。可参考相关命名指导原则制定产品核心词，如“皮肤替代物”“角膜基质片”等；可使用不超过3个特征词，说明产品来源/材质等，如“异体”/“异种”“真皮基质”“脱细胞基质”等。

2.分类编码

依据《医疗器械分类目录》，该类产品为III类，根据产品描述及预期用途确定产品分类编码。

3.结构及组成

产品的结构及组成信息宜包含产品的来源，如同种异体或动物具体种属，明确来源部位，经脱细胞处理的描述，交联/非交联信息，形态及保存状态，灭菌及货架有效期信息等。

（二）综述资料

1.产品工作机理

结合文献及验证资料描述申报产品用于软组织创面替代和修复的工作原理，作用机理。如适用，提供降解机理，预期降解时间等信息。

2.产品结构及原材料信息

提供申报产品的外观照片、尺寸、宏观及微观形态描述。明确申报产品原材料来源，如来源为动物，请明确动物种属、地理来源、年龄、取材部位、组织类型等。如为同种异体来源，请明确供体的具体情况（供体资质评估、取材部位、组织类型）。申请人宜详细说明取材部位、解剖学及组织学结构及组成（包含细胞种类、细胞外基质组成等）并简述选择依据，分析选择该原材料用于预期使用目的的原因和优势。

简述脱细胞处理的工艺及步骤，过程中使用的试剂及作用，在已上市同类产品中的应用情况。脱细胞工艺的选择宜根据原材料结构及组成特征，与预期植入部位的需求相适应，简述选择依据及过程。

列表提供申报产品在生产过程中使用的添加剂、助剂、交联剂信息，明确各物质的化学名称、结构式、作用及机理，如有商品名或牌号的应进一步明确，如为混合物明确比例。

如产品放置于保存液中或湿态保存，提供保存液各组分的作用、化学名称、浓度信息。

如采用已上市同类产品中未使用的成分，请进一步提供选择依据，并提供安全性支持资料。

3.器械包装描述

提供包装形式描述及照片，初包装材料化学名称列表、牌号（如有）。说明产品的包装与灭菌方式的兼容性。含有保存液或湿态保存的产品，提供与液体接触的初包装材料的安全性评价资料。

4.研发历程

阐述申报产品的研发背景及目的，说明该原材料来源在已上市产品中的应用情况。如有参考的同类产品或前代产品，提供具体信息以及选择其作为研发参考的原因，阐述与同类产品及前代产品的异同之处。如该类材料从未在国内外已上市产品中应用，需进一步提交选择该材料的原因和支持性资料，包含文献资料及总结分析。

（三）非临床资料

1.风险管理资料

申请人应对产品全生命周期进行风险管理，包括原材料采集、储运、加工制造、包装和灭菌、终产品储运、使用等各个环节，提供包括风险分析、风险评价、风险控制、剩余风险判定、综合风险判定的风险管理报告。

动物源性来源产品宜参考YY/T 0771标准、《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》（2017年修订版）提供风险分析报告。同种异体来源的产品宜关注来自供体的传染性致病因子/病毒的风险,并进行充分的风险控制，如进行尽可能全面的信息搜集。宜对细胞外基质经脱细胞工艺后的残留生物分子的相关风险进行识别、评价、验证和控制。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

针对所有医疗器械及适用于本类产品的条款和要求，特别是A13部分“含有生物源材料的医疗器械”，参照《医疗器械安全和性能基本原则》符合性技术指南判定适用性和提供资料，如有其他证明符合性的方法及客观证据也可提供。

3.产品技术要求及检验报告

3.1产品技术要求需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》要求进行编制。

3.2 äº§å“æŠ€æœ¯è¦æ±‚指标及检验方法宜按照适用的标准、指导原则，并根据产品特性、临床需求、性能研究资料等制定。并阐述所制定性能指标的全面及充分性。

3.3考虑制定的通用指标包括：

3.3.1产品外观、保存液外观（如有）；尺寸（长度、宽度、厚度）及允差；必要时，制定结构特性指标（如孔结构）。

3.3.2 ç‰©ç†æ€§èƒ½

片状/膜状真皮替代产品宜制定拉伸强度、拉伸伸长率、缝合强度（如需缝合）、撕裂强度、连接/结合强度（多层连接产品适用）等、液体渗透性、热稳定性或热变形温度（交联产品适用）等；

角膜基质片产品宜制定拉伸强度、缝合强度（如需缝合）、撕裂强度、、连接/结合强度（多层连接产品适用）、透光性能、热稳定性或热变形温度（交联产品适用）等。

3.3.3化学性能指标

根据产品的来源、加工工艺的不同制定适宜的化学性能指标，如有害小分子物质残留量（如脱细胞试剂、交联剂、助剂、溶剂、化学灭菌剂等）、有害大分子物质残留量、重金属总量、有害微量元素等。

3.3.4 æ— èŒ

3.3.5 ä¿å­˜æ¶²ç›¸å…³æ€§èƒ½(如适用)

3.4以上指标如不适用请提供书面理由。

3.5检验样品应为终产品，检验方法宜优先采用标准的试验方法，并模拟产品的临床使用情况，如经复水处理。

3.6在产品技术要求附录中明确材料组织来源，脱细胞工艺类型等。如含有保存液或湿态保存，明确保存液配方、湿态保存情况、初包装材料名称。

3.7提供检验报告中检验型号的典型性声明，宜根据不同型号规格对性能指标及检验方法的影响逐条分析其典型性，如不同厚度的情况对性能指标的最不利情况可能不同。

4.研究资料

申请人提供产品的性能研究报告，包含明确的研究目的、试验样品信息及可代表性分析、试验项目列表及充分性分析，试验方法及可接受标准的制定依据，并明确各项试验结果及试验结论。

4.1化学和物理性能研究

提供包含产品技术要求指标在内的物理、化学性能研究指标及检验方法的制定依据。定量的物理化学指标应与申报产品的验证数据具有一致性。制定依据如参考相关标准、指导原则、医学共识、公开发表的文献、同类产品公开信息，宜充分收集并提供；如采用对比已上市同类产品验证数据的方式，宜关注验证方法对同类产品的适宜性，同类产品验证样品数量的充分性。

产品的检验方法宜使用标准方法，尚无标准方法的，宜提供检验方法的验证过程和研究报告。

4.1.1结构特性

脱细胞处理会对细胞外基质三维网状立体结构有不同程度的破坏，宜采用多种手段观察和表征脱细胞基质材料的微观结构的变化，如HE组织切片、电子显微镜、Micro CT等。提供不同放大程度、不同横截面的光学及电子显微镜照片，观察项目包含并不限于立体结构形态、胶原纤维的排列情况、形成的孔洞形态及尺寸大小、连通情况等。

提供脱细胞工艺及其他工艺的步骤参数对材料的微观结构特征的保持程度、脱细胞程度的影响的验证资料。宜选择典型的样品进行测试，宜包含大尺寸及小尺寸、不同厚度、不同致密程度的样本，对加工及处理工艺前后的微观结构特征进行定性比较，适用时进行定量的表征。

4.1.2 åŒ–学成分表征

细胞外基质的具体组成根据来源组织的不同而有所差异，不同的脱细胞处理工艺对产品主要成分的改变也有所差异。宜采用化学表征的手段对产品的主要成分及含量进行表征，如总蛋白含量、胶原蛋白类型及含量等。宜对产品中其他任何次要成分进行研究和验证。如经验证，终产品中保留了细胞外基质中的其他功能性成分的，如糖胺聚糖等，宜提供其定性定量验证报告。

对产品的化学性能进行研究，包括有害小分子残留、有害大分子残留、重金属总量、有害微量元素、炽灼残渣等。

产品在生产过程中加入的脱细胞试剂、交联剂、加工助剂、化学灭菌剂等各类添加剂，应对其残留情况、副产物、其他引入的杂质等进行识别，制定检验方法和可接受限量，提供方法学验证报告，提供可接受限量的制定依据和安全性分析。

4.1.3 ç‰©ç†æ€§èƒ½

宜根据产品的特性、预期用途、临床使用需求制定研究项目，宜考虑的项目包含终产品外观、尺寸、结构特征（如孔隙尺寸、孔隙率、孔隙联通性）、力学性能（拉伸性能、拉伸伸长率等），临床使用需缝合的产品宜进行缝合强度研究，针对多层连接制成的产品宜进行连接强度研究，针对交联的产品宜热稳定性研究资料。如产品临床使用前需进行复水处理，宜提交复水操作对产品结构及性能的影响的研究资料。

针对片状/膜状真皮替代物，根据其适用范围及临床使用方法，若适用，其力学性能应与皮肤组织具有类似的弹性和延展性、抗压缩性能，建议制定指标并研究，拉伸性能宜包含应力应变曲线的对比；针对角膜板层移植物，应对透明性（可采用可见光谱透过率）进行研究。

4.2 ç”Ÿç‰©å­¦ç‰¹æ€§

此类产品属于与损伤表面及组织持久接触的医疗器械，申请人宜按照GB/T 16886.1给出的评价流程图进行评价，标示采用的路径，描述产品所用原材料及所有添加剂、加工助剂的成分信息。

根据GB/T 16886.1,宜考虑的生物学评价终点包括细胞毒性试验、致敏反应、刺激或皮内反应、热原、急性全身毒性试验、亚急性/亚慢性/慢性全身毒性、植入试验、遗传毒性试验、致癌性评价。对于预期在人体中降解/吸收的产品，提供产品在预期使用部位的降解周期、降解产物、体内代谢产物的文献或研究资料。

4.3非材料介导的热原

制定细菌内毒素残留限量指标，并提供细菌内毒素残留量符合可接受标准的验证报告。

4.4生物源材料的安全性研究

提交原材料的来源、获取、加工、保存、测试和处理过程的总结文件，并按照以下要求提供资料。

4.4.1 ç—…毒灭活

阐述原材料来源，说明生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性因子的工艺过程。

动物源性来源的产品，按照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》（2017年修订版）要求，提供从源头和工艺过程两方面控制感染病毒和传染性因子的分析报告，包括并不限于饲养、运输、屠宰，取材、加工处理、使用过程等环节，提供各环节的控制措施及验证。对于动物源性产品，尤其是原材料应用比较成熟的产品，申请人可采用文献或历史数据对病毒灭活效果进行评价，如上述资料不充分，宜按照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》（2017年修订版）附录1提供病毒灭活/去除有效性验证报告。

针对牛、羊源性的可能的传染性海绵状脑病（TSE）风险，参考《关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》、YY/T 0771.3、YY/T 0771.4、提供评估报告及支持性资料。

同种异体来源的产品，需对供体进行严格的筛选，尽可能的了解供体或供体生前的健康/患病状况，制定严格的供体筛选标准。宜提供注册申请人与组织供应单位签署的长期协议以及供体志愿捐赠书，在志愿捐赠书中，需明确供者所献组织的实际用途，并由供者本人/其法定代理人/其直系亲属签名同意。注册申请人还需提供对保存供体可追溯性文件的承诺。提供供者可能感染的病毒和/或传染性病原体（如人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋体等）的检验资料，包括供体血清学检测报告、检测所用的具体方法及依据等，其中人免疫缺陷病毒需采用聚合酶链式反应（PCR）方法检测。按照《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》（2020年修订版）提供病毒灭活/去除有效性验证报告。

4.4.2 å…ç–«åŽŸæ€§

此类产品一般来源于同种异体或动物组织，免疫原性风险相对较高，说明降低免疫原性物质的方法和/或工艺过程。根据《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》（2017年修订版）中附录2的要求，提交免疫原性毒理学/临床相关数据、免疫毒理学试验、免疫原性风险相关的质量控制、临床试验或上市后的临床应用中的免疫原性不良事件。

参考GB/T 16886.20，本产品需要考虑的免疫应答类型包含慢性炎性反应、超敏反应、免疫抑制、免疫刺激、自身免疫。参考GB/T 16886.6及GB 16886.10评价炎症反应和超敏反应；参考GB/T 16886.20、YY/T 0606中相关标准、YY/T 1465相关标准评价免疫抑制和免疫刺激。如有新发布的标准或经验证的方法也可采用。提供免疫原性毒理学试验的充分性分析。

免疫反应途径可能与脱细胞基质创面修复材料的组织修复机制有关，因此组织修复机制相关的评价研究结果也可用于免疫毒性/免疫原性评价的补充分析。

关于免疫原性风险相关的质量控制，可通过残留细胞数量或细胞碎片的观察，对残留DNA限量（建议包含DNA含量及分子片段大小）、残留a-Gal抗原（如适用）、脂质残留（如适用）、细胞内分子残留（如适用）的性能指标进行控制，并提供性能指标的制定依据，需与产品验证资料相一致。

4.5灭菌确认

明确产品的灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。应包含灭菌工艺的选择、对产品性能影响的验证资料。对于经辐照灭菌的产品，明确辐照剂量并提供其确定依据。如果采用环氧乙烷灭菌法，需确定环氧乙烷、2-氯乙醇等适用的相关衍生物在产品上的残留水平、最高残留上限并提供其依据。宜符合灭菌验证的标准，如GB 18280、GB18279、GB 0970等。

4.6临床前动物试验

参考《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则 ç¬¬ä¸€éƒ¨åˆ†ï¼šå†³ç­–原则》进行决策，如需进行动物试验，宜参考《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》开展动物试验。

开展动物试验应充分搜集相关文献，结合产品的预期用途制定试验方案，提供各项要素的设计依据，如动物种类及数量、疾病模型、对照组的选择、观察点及观察指标等。

作为皮肤创面修复的真皮替代修复产品，观察项目宜包含创面移植物成活率、表面形态、血管化情况、组织重建情况、组织病理学观察、植入物的降解和转归重塑时间等等；作为角膜板层修复产品，观察项目宜包含角膜水肿、透明度、上皮修复情况、植片溶解、血管长入情况、组织病理学观察等。

5.稳定性研究

本类产品属于动物或同种异体来源，与合成高分子材料的结构组成具有较大差异，产品老化和失效的理化机制也更复杂，根据已知的文献资料结合产品特性对产品老化和失效的主要机制进行研究确认。如选择加速老化试验，宜论证阿伦纽斯方程的适用性，及各项参数取值的合理性。建议使用实时老化进行货架有效期验证。研究温度、湿度、光照条件等对产品稳定性的影响，来确定实时老化验证的温度、湿度、光照条件等。

报告中宜包含稳定性试验的温度、湿度的控制范围，必要时提供温度记录。验证样品应能覆盖最不利情况。可参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》，验证项目一般包括器械自身性能测试和包装系统性能测试两个方面。如涉及产品的生物相容性随时间可能发生改变的，还需进行生物学评价。

包装稳定性验证宜包含包装完整性、封口密封性、微生物屏障性能等，其中微生物屏障性能可提供包装材料供应商的验证文件。

参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供模拟运输验证报告。如产品的运输温度条件与实际储存的温度条件不一致，宜明确规定的运输温度条件，并建议使用老化样品进行运输温度条件处理和模拟运输验证。

6.其他研究资料

脱细胞基质材料保留了原细胞外基质的组织构架，有利于细胞和组织的长入，适用时，对产品与细胞进行复合的细胞活性进行试验和研究，如参考YY/T 1562组织工程医疗器械产品 ç”Ÿç‰©ææ–™æ”¯æž¶ç»†èƒžæ´»æ€§è¯•éªŒæŒ‡å—。

根据原材料来源、工艺、临床需求的不同，提交其他与产品安全性、有效性相关的研究资料。

（四）临床评价资料

按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关的文件要求提交临床评价资料。

对于通过临床试验进行临床评价的，应当按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求开展临床试验。

申请人如提供境外临床试验数据作为临床评价资料，需符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的相关要求。

（五）产品说明书和标签样稿

按照《医疗器械说明书和标签管理规定》编制产品说明书。宜包含产品的原材料来源信息，动物源性材料产品的过敏提示等。

三、参考文献

[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].

[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z]

[4]国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类规则:国家食品药品监督管理总局令第15号[Z].

[5]国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

[6]国家药品监督管理局.医疗器械分类目录: æ€»å±€å…³äºŽå‘布医疗器械分类目录的公告2017年第104号[Z].

[7]国家药品监督管理局. åŠ¨ç‰©æºæ€§åŒ»ç–—器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）: æ€»å±€å…³äºŽå‘布物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）的通告2017年第224号[Z].

[8]国家药品监督管理局. åŒç§å¼‚体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证指导原则（2020年修订版）: å›½å®¶è¯ç›‘局关于发布球囊扩张导管等6项指导原则的通告2020年第62号[Z].

[9]GB/T 16886 åŒ»ç–—器械生物学评价 ç³»åˆ—标准[S].

[10]GB/T 0606 ç»„织工程医疗产品 ç³»åˆ—标准[S].

[11]YY/T 0771 åŠ¨ç‰©æºåŒ»ç–—器械 ç³»åˆ—标准[S].

[12]YY/T 1445-2016 ç»„织工程医疗器械产品 æœ¯è¯­[S].

[13]YY/T 1561-2017 ç»„织工程医疗器械产品+动物源性支架材料残留α-Gal抗原检测[S].

[14]YY/T 1562-2021组织工程医疗器械产品+生物材料支架细胞活性试验指南[S].

[15]YY/T 1576 ç»„织工程医疗器械产品可吸收材料植入试验[S].

[16]YY/T 1616-2018 ç»„织工程医疗器械产品 生物材料支架的性能和测试指南[S].

[17]YY/T 1788-2021 å¤–科植入物+动物源性补片类产品通用要求[S].